هموکروماتوز نوع ۴: اختلال ارثی در جذب آهن
هموکروماتوز نوع ۴ یک اختلال ارثی نادر است که در آن بدن قادر به تنظیم صحیح میزان آهن جذب شده نیست. این بیماری بر پروتئین انتقالدهنده آهن به نام فروپورتین تأثیر میگذارد. فروپورتین نقش حیاتی در خروج آهن از سلولها به جریان خون دارد. اگرچه این بیماری نادر است، اما در سراسر جهان یافت میشود و افراد با پیشینههای قومی مختلف را تحت تأثیر قرار میدهد. در حالی که بیشتر افراد مبتلا به هموکروماتوز نوع ۴، شکل نسبتاً خفیفی از بیماری را تجربه میکنند، برخی دیگر ممکن است فرم شدیدتری داشته باشند. با پیشرفت بیماری، آهن ممکن است در طول زمان در بافتهای بدن تجمع یابد و منجر به آسیب ارگانیک شود.
علائم و نشانهها
علائم در افراد مبتلا به هموکروماتوز نوع ۴ بسیار متفاوت است. این تفاوت احتمالاً به دلیل انواع مختلف جهشهای ژن SLC40A1 است که بیماران ممکن است داشته باشند. به طور کلی، علائم و نشانههای هموکروماتوز نوع ۴ ناشی از تجمع بیش از حد آهن در سلولها است که منجر به آسیب بافتی میشود. این آسیب عمدتاً ناشی از واکنشهای اکسیداتیو ناشی از آهن است. آهن میتواند الکترونها را با طیف وسیعی از مواد مبادله کند که میتواند منجر به تولید گونههای فعال اکسیژن شود. این امر میتواند منجر به استرس اکسیداتیو، پراکسیداسیون لیپیدی و آسیب DNA شود که ممکن است به مرگ سلولی منجر شود. دو نوع اصلی هموکروماتوز نوع ۴ (A و B) وجود دارد و علائم این دو نوع از یکدیگر متمایز است.
هموکروماتوز نوع ۴A
هموکروماتوز نوع ۴A معمولاً علائم خفیفتری نسبت به سایر انواع هموکروماتوز دارد. افراد مبتلا به این نوع، معمولاً دچار هیپرفریتینمی (افزایش سطح فریتین در پلاسمای خون) و سطوح پایین ترانسفرین اشباع شده هستند. این افراد احتمالاً دچار اضافه بار آهن در کبد و طحال، عمدتاً در سلولهای کوفر و سایر ماکروفاژها هستند. از آنجایی که خروج آهن مختل شده است، آهن برای انتقال توسط ترانسفرین در گردش در دسترس نیست. این عدم دسترسی به آهن بالقوه منجر به کمخونی خفیف در بیماران مبتلا به هموکروماتوز نوع ۴A میشود، زیرا آهن برای سنتز هموگلوبین ضروری است و گلبولهای قرمز خون نرخ جایگزینی نسبتاً بالایی دارند. با گذشت زمان، ذخایر آهن افزایش مییابد و افراد مبتلا به هموکروماتوز نوع ۴A ممکن است دچار فیبروز کبدی شوند.
هموکروماتوز نوع ۴B
علائم هموکروماتوز نوع ۴B معمولاً شدیدتر است و شبیه علائم هموکروماتوز انواع ۱، ۲ و ۳ است. غلظت آهن پلاسما افزایش یافته و علائم شامل درد مفاصل، دیابت و آریتمی است. تجمع آهن در کبد در نوع ۴B نسبت به نوع ۴A بیشتر است. آسیب کبدی در این نوع هموکروماتوز شایعتر از نوع ۴A است و برخی افراد دچار سیروز کبدی میشوند.
ژنتیک
هموکروماتوز نوع ۴ ناشی از جهش در ژن SLC40A1 است که در بازوی بلند کروموزوم ۲، به طور خاص در موقعیت ۲q۳۲.۲ قرار دارد. ژن SLC40A1، پروتئین فروپورتین را کد میکند؛ پروتئینی که مسئول خروج آهن از سلولهای پوشش روده، کبد، طحال و کلیه، و همچنین از ماکروفاژهای رتیکولواندوتلیال و جفت است. بیش از ۳۹ جهش در ژن SLC40A1 در بیماران مبتلا به هموکروماتوز نوع ۴ شناسایی شده است. تمام جهشهای گزارش شده SLC40A1 از نوع حذف یا میسنس (تغییر یک اسید آمینه) هستند.
جهشهای SLC40A1 که توالی اسیدهای آمینه را تغییر میدهند، میتوانند منجر به از دست دادن عملکرد یا افزایش عملکرد پروتئین فروپورتین حاصل شوند. جهشهای از دست دادن عملکرد منجر به فنوتیپی متفاوت از جهشهای افزایش عملکرد میشوند و این فنوتیپها با دو نوع مختلف هموکروماتوز نوع ۴ مرتبط هستند. جهشهای از دست دادن عملکرد شایعتر بوده و با هموکروماتوز نوع ۴A مرتبط هستند. این جهشها منجر به نقص در مکانیابی فروپورتین میشوند. جهشهای افزایش عملکرد با نوع ۴B مرتبط بوده و منجر به تولید فروپورتین مقاوم به تنظیم منفی توسط هپسیدین میشوند.
برخلاف سایر اشکال هموکروماتوز که الگوی وراثت مغلوب دارند، نوع ۴ یک اختلال اتوزومال غالب است. الگوی وراثت غالب در هموکروماتوز نوع ۴ رخ میدهد زیرا فروپورتین مولتیمریک (چندواحدی) است. در نتیجه، فروپورتین جهشیافته میتواند با فروپورتین وحشی (طبیعی) در مولتیمرها ترکیب شده و در عملکرد پروتئینهای طبیعی فروپورتین اختلال ایجاد کند.
پاتوفیزیولوژی
در تنظیم طبیعی آهن، آهن در روده جذب شده و فروپورتین، آهن را از سلولهای پوشش روده به جریان خون منتقل میکند. سپس آهن در جریان خون توسط ترانسفرین متصل شده و به سلولهای هدف منتقل میشود. آهن در سلولها و سرم خون در پروتئینی به نام فریتین ذخیره میشود. ماکروفاژهای رتیکولواندوتلیال که قادر به فاگوسیتوز گلبولهای قرمز خون هستند، در فرآیند بازیافت آهن نقش مهمی دارند. فروپورتین در ماکروفاژهای رتیکولواندوتلیال پس از فاگوسیتوز افزایش مییابد تا آهن حاصل از گلبولهای قرمز تجزیه شده بتواند به جریان خون آزاد شده و در صورت نیاز به انواع دیگر سلولها منتقل شود. هپسیدین، پروتئینی که در کبد در پاسخ به آهن یا التهاب سنتز میشود، تنظیمکننده بیان فروپورتین است. هنگامی که هپسیدین به فروپورتین متصل میشود، فروپورتین فسفریله شده، درونکشی (اندوسیتوز)، با یوبیکوئیتین نشانهگذاری و تجزیه میشود.
هموکروماتوز نوع ۴A با اختلال در خروج آهن از سلولها مشخص میشود. ماکروفاژهای رتیکولواندوتلیال بیشترین تأثیر را میپذیرند. آهن به طور ترجیحی در سلولهای کوفر که در کبد قرار دارند، تجمع مییابد و فریتین سرم افزایش مییابد؛ آهن کمتری برای ترانسفرین در گردش در دسترس است. این بدان معناست که در حالی که آهن در انواع خاصی از بافتها به دام افتاده است، نمیتواند به بافتهایی که به آن نیاز دارند منتقل شود. تجمع آهن در بافتها به دلیل اختلال در خروج آهن میتواند منجر به افزایش اشباع آهن ترانسفرین و اضافه بار آهن پارانشیم کبدی در مراحل پیشرفته بیماری شود. فریتین بیشتری برای سرکوب آسیب سلولی اکسیداتیو تولید میشود، اگرچه میزان فریتینی که سلولها میتوانند تجمع دهند محدود است.
هموکروماتوز نوع ۴B با آزادسازی غیرطبیعی آهن از ماکروفاژها و انتروسیتها مشخص میشود زیرا فروپورتین جهشیافته در برابر پروتئین هپسیدین که عملکرد تنظیمی در فروپورتین وحشی دارد، مقاوم است. جذب آهن روده و آزادسازی آهن از ماکروفاژها افزایش مییابد. بنابراین، این شکل بیماری منجر به سطوح بالای اشباع ترانسفرین میشود. اضافه بار سیستمیک آهن ایجاد میشود و تجمع آهن در کبد عمدتاً در سلولهای کبدی (هپاتوسیتها) رخ میدهد.
تشخیص
تشخیص بر اساس شناسایی علائم، سابقه پزشکی، سابقه خانوادگی و آزمایشهای آزمایشگاهی است. آزمایش خون ممکن است سطوح بالای فریتین و سطوح کم، نرمال یا بالای اشباع ترانسفرین را بسته به نوع هموکروماتوز نشان دهد. تشخیص باید با آزمایش ژنتیک برای جهشهای SLC40A1 تأیید شود.
درمان
درمان بر اساس علائم و شدت بیماری است. ممکن است از چهلیتکنندههای آهن برای اتصال به آهن اضافی در بافتها و دفع فلز اضافی استفاده شود. افراد مبتلا به هموکروماتوز نوع ۴B ممکن است با فلبوتومی درمانی (خونگیری درمانی) درمان شوند. با این حال، افراد مبتلا به هموکروماتوز نوع ۴A ممکن است نیازی به درمان نداشته باشند. علاوه بر این، فلبوتومی درمانی ممکن است در افراد مبتلا به نوع ۴A قابل تحمل نباشد زیرا کمخونی ممکن است علیرغم سطوح بالای فریتین سرم که معمولاً در این افراد یافت میشود، ایجاد شود.
اپیدمیولوژی
بیماری فروپورتین نادر است.
نکته جالب: برخلاف بسیاری از اختلالات ارثی که الگوی وراثت مغلوب دارند، هموکروماتوز نوع ۴ به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسد.