وانوکسرین: دارویی با پتانسیل‌های درمانی و چالش‌های ایمنی

وانوکسرین: مروری بر خواص و کاربردهای بالقوه

وانوکسرین (Vanoxerine) یک مشتق پیپرازین است که به عنوان یک مهارکننده قوی و انتخابی بازجذب دوپامین (DRI) عمل می‌کند. این دارو حدود ۵۰ برابر قوی‌تر از کوکائین به گیرنده ناقل دوپامین (DAT) متصل می‌شود، اما همزمان از آزادسازی دوپامین نیز جلوگیری می‌کند. این اثر ترکیبی تنها باعث افزایش جزئی سطح دوپامین شده و در نتیجه، وان وکسرین تنها اثرات محرک خفیفی دارد.

علاوه بر این، مشاهده شده است که وان وکسرین یک مسدودکننده قوی کانال IKr (hERG) است. وان وکسرین همچنین با میل ترکیبی نانومولار به ناقل سروتونین متصل می‌شود.

وانوکسرین به عنوان درمانی برای وابستگی به کوکائین

وان وکسرین برای درمان وابستگی به کوکائین، هم به عنوان جایگزینی برای کوکائین و هم برای مسدود کردن اثرات پاداش‌دهنده آن، مورد تحقیق قرار گرفته است. این استراتژی استفاده از یک آگونیست رقیب با نیمه عمر طولانی‌تر، با موفقیت برای درمان اعتیاد به اپیوئیدها مانند هروئین از طریق جایگزینی با متادون استفاده شده است. امید بر این بود که وان وکسرین نیز در درمان اعتیاد به کوکائین کاربرد مشابهی داشته باشد.

تحقیقات همچنین نشان می‌دهد که وان وکسرین ممکن است مکانیسم‌های عملکرد اضافی داشته باشد، از جمله اثرات آنتاگونیستی بر روی گیرنده‌های نیکوتینیک استیل کولین. همچنین نشان داده شده است که مصرف الکل را در مدل‌های حیوانی اختلال مصرف الکل کاهش می‌دهد.

وان وکسرین تا فاز II کارآزمایی‌های بالینی انسانی پیش رفت، اما به دلیل مشاهده اثرات QTc در زمینه مصرف کوکائین، توسعه آن متوقف شد.

با این حال، مطالعات بر روی آنالوگ‌های وان وکسرین به عنوان درمانی برای اعتیاد به کوکائین ادامه دارد. به عنوان مثال، ترکیبات GBR بر پایه پیپرازین هستند و حاوی نیتروژن پروگزیمال و دیستال می‌باشند. مشخص شد که آنالوگ‌های پیپریدین همچنان DRIهای کاملاً فعالی هستند، اگرچه برخلاف ترکیبات GBR، هیچ میل ترکیبی برای «محل اتصال پیپرازین» ندارند. تحقیقات بیشتر SAR نشان داد که در حالی که ۴ اتم بین دو حلقه فلوروفنیل و پیپرازین وجود دارد، می‌توان اتر موجود در زنجیره را با یک نیتروژن ثالثی جایگزین کرد. وان وکسرین، مسدودکننده ناقل دوپامین بدون اثر بر ناقل نورآدرنالین، ضمن افزایش قابل توجه دوپامین در هسته آکومبنس، در افزایش دوپامین خارج سلولی در قشر پیش‌frontal ناکارآمد است.

وانوکسرین به عنوان ضد آریتمی

وان وکسرین دارویی بود که در حال جذب شرکت‌کننده برای فاز III کارآزمایی بالینی انسانی برای استفاده به عنوان ضد آریتمی قلبی بود که نگرانی‌های ایمنی بروز کرد. این دارو بدون هیچ نگرانی فاز IIb کارآزمایی‌های انسانی را پشت سر گذاشته بود، اما شرکت Laguna Pharmaceuticals مسائل ایمنی را شناسایی کرد که منجر به تعطیلی شرکت و تلاش ۳۰ میلیون دلاری برای تولید داروی جدید قلب شد. پیش از این، به عنوان درمانی برای بیماری پارکینسون و افسردگی نشان داده شده بود؛ با این حال، هیچ مزیت قابل توجهی در این بیماری‌ها نداشت.

کاربردهای پزشکی

وان وکسرین یک درمان بالقوه مؤثر برای اختلالات ریتم قلب است. یک علت مهم اختلالات ریتم قلب، بازگشت مجدد (reentry) است؛ یک رویداد الکتروفیزیولوژیک که در آن سیگنال تکثیر شده از پایان یافتن خودداری کرده و پس از دوره تحریک‌ناپذیری، قلب را مجدداً تحریک می‌کند.

احتمالاً وان وکسرین برای جلوگیری از مدارهای بازگشتی عمل می‌کند. وان وکسرین با مسدود کردن سیگنال الکتریکی در گردش و جلوگیری از تشکیل مجدد مدار بازگشتی، فلاتر دهلیزی و فیبریلاسیون دهلیزی (هر دو اختلالات ریتم قلب) را خاتمه می‌دهد. وان وکسرین همچنین تمایل به کاهش عود آریتمی‌های قلبی نشان داده است، زیرا تولید مجدد فلاتر دهلیزی یا فیبریلاسیون در فردی که وان وکسرین مصرف می‌کرد، فوق‌العاده دشوار بود.

آزمایشات با موفقیت بر روی کشت سلولی و میزبان‌های سگ انجام شده و آزمایش‌ها به سمت کارآزمایی‌های انسانی پیش رفته است.

در کارآزمایی‌های بالینی انسانی با دوزهای افزایش یافته، وان وکسرین شاخص درمانی بسیار مطلوبی را نشان داده است و در غلظت‌های بسیار بالاتر از دوز درمانی، هیچ عارضه جانبی نشان نداده است. در سگ‌ها، دوز درمانی مؤثر بین ۷۶ تا ۹۹ نانوگرم در میلی‌لیتر بود، اما دارو به غلظت پلاسما ۵۵۰ نانوگرم در میلی‌لیتر بدون عوارض جانبی مضر رسید که نشان‌دهنده شاخص درمانی مطلوب است.

یکی از مزایای اصلی وان وکسرین این است که به نظر نمی‌رسد عوارض جانبی مضری مشابه رقیب اصلی خود، آمیودارون، ایجاد کند.

مکانیسم سلولی

در سطح سلولی، وان وکسرین برای مسدود کردن کانال‌های یونی قلب عمل می‌کند. وان وکسرین یک مسدودکننده چند کانالی است که بر روی کانال‌های یونی IKr (پتاسیم)، کلسیم نوع L و سدیم عمل می‌کند. با مسدود کردن این کانال‌های خاص، طولانی شدن پتانسیل عمل سلول رخ می‌دهد و از فعال‌سازی مجدد توسط مدار بازگشتی جلوگیری می‌کند. این انسداد به شدت وابسته به فرکانس است: با افزایش ضربان قلب، فرکانس انسداد کانال یونی توسط وان وکسرین نیز افزایش می‌یابد.

مکانیسم مولکولی

در حال حاضر، اطلاعات کمی در مورد مکانیسم مولکولی وان وکسرین وجود دارد و گام‌هایی در جهت درک چگونگی عملکرد وان وکسرین در سطح مولکولی برداشته می‌شود.

منابع

• مهارکننده‌های بازجذب دوپامین
• آنتاگونیست‌های نیکوتینیک
• ۱-(۲-(بیس(۴-فلوروفنیل)متوکسی)اتیل)پیپرازین‌ها
• مهارکننده‌های VMAT