TREM1 (گیرندهی فعالکنندهی بیانشده در سلولهای میلوئیدی 1) یک پروتئین غشایی از خانواده ایمونوگلوبولین است که در انسان توسط ژن TREM1 کدگذاری میشود. این پروتئین به طور مداوم بر روی سطح مونوسیتها و نوتروفیلهای خون محیطی بیان میشود و توسط لیگاندهای گیرندههای شبه تول (TLR) فعال میگردد. فعالسازی TREM1 باعث تقویت پاسخهای ایمنی میشود.
عملکرد TREM1
پاسخهای التهابی واسطهشده توسط مونوسیتها، ماکروفاژها و نوتروفیلها از طریق گیرندههایی مانند گیرندههای 7-تراغشایی متصل به پروتئین G (مانند FPR1)، گیرندههای Fc، CD14، TLRها (مانند TLR4) و گیرندههای سیتوکاین فعال میشوند. TREM1 با افزایش تولید سیتوکاینهای التهابی، التهاب القا شده توسط TLR را تقویت میکند. لیگاند TREM1 هنوز ناشناخته است، اما مشاهده شده که عفونتهای باکتریایی، سکته ایسکمیک و مواجهه با لیپوپلیساکارید یا لیپوتایکویک اسید بیان TREM1 را افزایش میدهند.
TREM1 با تشکیل کمپلکس با آداپتور غشایی DAP12، کاسکادی از فسفریلهشدن تیروزین را از طریق کیناز Syk آغاز میکند. این کاسکاد باعث فعالسازی واسطههای پاییندستی مانند PLCγ، PI3K و MAPK میشود که در نهایت به آزادسازی سیتوکاینها و کموکاینهای التهابی و مهاجرت سلولهای ایمنی منجر میگردد.
نقش TREM1 در سرطان
بیان TREM1 در بافتهای توموری بیشتر از بافتهای غیرتوموری است. این پروتئین توسط سلولهای میلوئیدی سرکوبگر ایمنی مانند سلولهای سرکوبگر میلوئیدی منشأ مونوسیتی (mMDSC)، نوتروفیلهای مرتبط با تومور (TAN) و ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAM) بیان میشود. وجود این سلولها با کاهش زمان بقای بیماران مبتلا به تومورهای جامد مرتبط است و ممکن است دلیل عدم پاسخ برخی تومورها به درمانهای بازدارنده نقطه کنترل باشد. به همین دلیل، آنتیبادیهای هدفمند علیه TREM1 در حال بررسی برای درمان این تومورها هستند.
مطالعات نشان دادهاند که سطوح بالای TREM1 در تومورهای سرطانهای کولون، سینه، لوزالمعده و کارسینوم سلول سنگفرشی با کاهش زمان بقای بیماران مرتبط است.
TREM1 محلول
در طول التهاب، فرم محلول TREM1 (sTREM1) در گردش خون تجمع مییابد و به عنوان بیومارکری برای بیماریهای التهابی مانند پنومونی، سپسیس و سیروز کبدی مورد استفاده قرار میگیرد. هنوز مشخص نیست که sTREM1 به عنوان یک ایزوفرم اسپلایسینگ یا نتیجه برش پروتئولیتیک تولید میشود.
TREM1 به عنوان هدف درمانی
شرکت Pionyr Immunotherapeutics آنتیبادی PY159 را برای درمان تومورهای جامد پیشرفته مقاوم به درمان توسعه داده است. این آنتیبادی مونوکلونال انسانی با اتصال به TREM1 و فعالسازی کمپلکس TREM1-DAP12، پاسخ ایمنی را تقویت میکند. همچنین، شرکت Celsius Therapeutics آنتیبادی CEL383 را برای درمان بیماریهای التهابی روده در حال توسعه دارد.