تیواسترپتون چیست؟
تیواسترپتون (Thiostrepton) یک آنتیبیوتیک طبیعی حلقوی از دسته تیوپپتیدهاست. این ماده از سویههای مختلفی از باکتریهای استرپتومایسس مانند Streptomyces azureus و Streptomyces laurentii به دست میآید. تیواسترپتون در دسته محصولات طبیعی ریپ (RiPP) قرار دارد؛ یعنی پپتیدهایی که روی ریبوزوم سنتز شده و سپس با تغییرات پس از ترجمه، شکل نهایی خود را میگیرند.
تاریخچه
دانوویک و همکارانش در سال ۱۹۵۵ خواص ضدباکتریایی تیواسترپتون را کشف کردند. سپس در سال ۱۹۷۰، دوروتی کراوفوت هودکین ساختار این مولکول را رمزگشایی کرد.
بیوسنتز تیواسترپتون تا سال ۲۰۰۹ همچنان در هالهای از ابهام بود؛ هرچند بایکرافت و گاولند پیشتر در سال ۱۹۷۸ مسیر پیشنهادی آن را مطرح کرده بودند. در نهایت، چند مطالعه در سال ۲۰۰۹ نشان دادند که تیواسترپتون از طریق ژنهای بیوسنتزی (tsr genes) روی ریبوزوم ساخته شده و نیازمند تغییرات پس از ترجمه است (تحقیقات لیائو و کلی).
سرانجام، کی.سی. نیکولاو و همکارانش در سال ۲۰۰۴ موفق به سنتز کامل تیواسترپتون شدند.
کاربردها
- دامپزشکی: برای درمان ماستیت ناشی از باکتریهای گرم-منفی و اختلالات پوستی کاربرد دارد. این ماده غالباً در پمادهای ترکیبی حاوی نئومایسین، نیستاتین و کورتونهای موضعی به کار میرود. نکته مهم این است که پمادهای انسانی فاقد تیواسترپتون هستند.
- ضد سرطان: مطالعات سالهای ۲۰۰۸ و ۲۰۱۱ نشان دادند که این ماده با هدفگیری فاکتور رونویسی FOXM1، علیه سلولهای سرطان پستان فعال است. همچنین در شرایط آزمایشگاهی، توانایی دور زدن مقاومت اکتسابی به سیسپلاتین در این سلولها را به اثبات رساند.
- زیستشناسی مولکولی: به عنوان معرف برای گزینش مثبت و منفی ژنهای درگیر در متابولیسم نوکلئوتیدها استفاده میشود.
- پوکی استخوان: در مدلهای حیوانی نتایج امیدبخشی داشته است، زیرا میتواند سلولهای پیشسوساز استئوکلاست غیرمعمول را مهار کند.
- مقاومت به انسولین: تیواسترپتون به عنوان عامل بازگرداننده حساسیت به انسولین شناسایی شد. بررسیها روی عضله موشهای مقاوم به انسولین و لولههای عضلانی نشان داد که این دارو با تضعیف فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری، گلیکولیز را بالا برده و اثر انسولین را به شدت احیا میکند.
بیوسنتز
خوشه ژنی بیوسنتزی این مولکول در مجموع شامل ۲۱ ژن (از tsrA تا tsrU) است. پیشساز تیواسترپتون دارای ۵۸ اسید آمینوست که شامل یک پپتید راهنمای ۴۱ اسید آمینویی و یک پپتید ساختاری ۱۷ اسید آمینویی میباشد.
پس از سنتز پیشساز، آنزیمهای سیکلودیهیدراتاز (tsrO) و دهیدروژناز (tsrM) از هر باقیمانده سیستئین، تیازول یا تیازولین میسازند. سپس دهیدراتازها (tsrJ, K, S) تمام باقیماندههای سرین را به دهیدروآلانین تبدیل میکنند.
بایکرافت در سال ۱۹۷۸ یک سیکلاسیون دیلز-آلدر ناهمگن (hetero Diels-Alder) را برای هسته مرکزی دهیدروپیپریدین پیشنهاد داد که نیکولاو در سال ۲۰۰۵ در سنتز شیمیایی از آن بهره برد. کلی نیز در سال ۲۰۰۹ مکانیسم جایگزینی برای این فرآیند ارائه داد. با این حال، شواهد آزمایشگاهی نشان میدهند که tsrN و tsrL مسئول این سیکلاسیون هستند.
بخش اسید کینالدیک نیز به کمک ۹ ژن (tsrFAEBDUPQI) از تریپتوفان سنتز شده و باعث بسته شدن ماکروسیکل اسید کینالدیک میشود. در نهایت، tsrR وظیفه اکسیداسیون باقیمانده ایزولوسین را برای تولید تیواسترپتون بر عهده دارد.
سنتز کامل
نیکولاو و همکارانش در سال ۲۰۰۵ روش سنتز کامل تیواسترپتون را منتشر کردند. آنها ابتدا بلوکهای سازنده اصلی مولکول را ساختند:
- هسته دهیدروپیپریدین
- ماکروسیکل تیازولین
- دم بیس-دهیدروآلانین
- ماکروسیکل اسید کینالدیک
سپس این بلوکها را طبق طرح سنتزی به صورت متوالی در کنار هم قرار دادند.