پروتئین ARHGEF6 (آلفا-پیکس) چیست؟
فاکتور تبادل نوکلئوتید گوانین ِ خانواده Rho که در انسان توسط ژن ARHGEF6 کد میشود، یک پروتئین حیاتی است. این پروتئین معمولاً با نام فاکتور تبادل کیناز پروتئین فعالشونده با p21 آلفا (آلفا-پیکس یا αPIX) شناخته میشود؛ چرا که کشف آن به دلیل اتصال به کیناز فعالشونده با p21 (PAK) صورت گرفت و همچنین دارای دامنه فاکتور تبادل نوکلئوتید گوانین است.
دامنهها و عملکردها
آلفا-پیکس یک پروتئین چنددامنهای است که همزمان هم به عنوان یک پروتئین داربست سیگنالینگ و هم به عنوان یک آنزیم عملکرد دارد. آلفا-پیکس این ساختار دامنهای و عملکرد سیگنالینگ را با پروتئین بسیار مشابه خود، یعنی ARHGEF7/βPIX به اشتراک میگذارد.
این پروتئین در بخش مرکزی خود دارای دامنه DH/PH RhoGEF است که به عنوان فاکتور تبادل نوکلئوتید گوانین (GEF) برای پروتئینهای کوچک GTPase از خانواده Rho، بهویژه Rac و Cdc42 عمل میکند. درست مانند سایر GEFها، آلفا-پیکس میتواند هم رهاسازی GDP را از یک پروتئین کوچک غیرفعالِ اتصالدهنده GTP تسهیل کند و هم اتصال GTP را برای فعالسازی آن ارتقا دهد.
عملکرد داربست سیگنالینگ
داربستهای سیگنالینگ با اتصال به شرکای مشخص، انتقال پیام کارآمد را ارتقا میدهند؛ این کار را با نزدیک کردن عناصر متوالی یک مسیر به یکدیگر برای تسهیل انتقال اطلاعات، و همچنین با نگهداشتن این کمپلکسهای پروتئینی شرکا در مکانهای خاصی درون سلول برای ایجاد سیگنالهای محلی یا منطقهای انجام میدهند. در مورد آلفا-پیکس، دامنه SH3 آن به پروتئینهای شریک با موتیفهای پلیپرولین مناسب، و بهویژه کینازهای گروه I فعالشونده با p21 (PAK1، PAK2 و PAK3) متصل میشود.
پروتئین PAK در حالت غیرفعال به دامنه SH3 آلفا-پیکس متصل است؛ اتصال Rac1 یا Cdc42 فعال به این PAK، فعالیت کیناز پروتئینی آن را تحریک کرده و منجر به فسفوریلاسیون پروتئینهای هدف پاییندست میشود. از آنجا که آلفا-پیکس از طریق فعالیت GEF خود میتواند GTPaseهای کوچک "p21" یعنی Rac1 یا Cdc42 را فعال کند، این کمپلکس آلفا-پیکس/PAK/Rac نمونهای بارز از عملکرد داربستی است.
ساختار و تعاملات کمپلکسی
از نظر ساختاری، آلفا-پیکس از طریق دامنه کویلکویل انتهای کربوکسیل خود به صورت تریمر (سهتایی) مونتاژ میشود و از طریق یک دامنه اتصال GIT در مجاورت آن، با دایمرهای (دوتاییهای) GIT1 یا GIT2 تعامل برقرار کرده و کمپلکسهای الیگومری GIT-PIX را تشکیل میدهد. از طریق این کمپلکس، عملکرد داربستی آلفا-پیکس تقویت میشود؛ زیرا میتواند شرکای GIT را نیز در مجاورت شرکای آلفا-پیکس نگه دارد.
آلفا-پیکس در انتهای آمینوی خود دارای دامنه همولوژی کالپونین (CH) است که عملکردهایش هنوز بهطور کامل شناخته نشده، اما با پروتئینهای خانواده پاروین/آفیکسین تعامل دارد.
اهمیت بالینی و ژنتیکی
از آنجا که ژن ARHGEF6 روی کروموزوم X قرار دارد و مردان تنها یک کپی از آن را دارند، جهش در این ژن در انسانها میتواند باعث ناتوانی ذهنی غیراختصاصی مرتبط با کروموزوم X شود؛ جهش در شریک اتصالی آن یعنی PAK3 که ژن آن نیز روی کروموزوم X است، همین پیامد را در پی دارد.
در مدلهای حیوانی، از دست دادن عملکرد ژن ARHGEF6 با نقص در سیناپسهای عصبی، اختلال در بلوغ و مهاجرت لنفوسیتهای T، و همچنین کمشنوایی مرتبط است.
تعاملات پروتئینی
گزارش شده است که آلفا-پیکس با بیش از ۴۰ پروتئین تعامل دارد. پروتئینهای اصلی تعاملکننده عبارتند از:
- خودش یا پروتئین بسیار مشابه ARHGEF7/βPIX از طریق تعامل کویلکویل تریمری
- دایمرهای GIT1 یا GIT2 از طریق دامنه اتصال GIT
- کینازهای فعالشونده با p21 (PAK1، 2 و 3) از طریق دامنه SH3
- پروتئین c-Cbl از طریق دامنه SH3
- اعضای خانواده پروتئینهای اتصالدهنده GTP از خانواده Rho یعنی Rac1 و Cdc42، که از طریق دامنه DHPH RhoGEF فعال میشوند