آبیتوزومب چیست؟
آبیتوزومب یک آنتیبادی مونوکلونال انسانیشده از نوع IgG2 است که CD51، یکی از اعضای خانواده اینتگرینها، را هدف قرار میدهد. این دارو توسط شرکت مرک کیجیآی در دارمشتات آلمان در حال توسعه بوده و هدف اصلی آن، بررسی نقش احتمالیاش در پیشگیری یا کنترل متاستازهای استخوانی در سرطان پروستات مقاوم به درمان هورمونی یا همان سرطان پروستات مقاوم به اختهسازی است.
فارماکولوژی
فارماکوکینتیک
نتایج اولیه کارآزماییهای بالینی نشان دادهاند که تجویز وریدی آبیتوزومب تا دوز ۱۵۰۰ میلیگرم، عوارض جانبی شدید وابسته به دوز ایجاد نکرده است. بیشترین غلظت سرمی دارو حدود یک تا دو ساعت پس از شروع تزریق مشاهده شده و میزان Cmax با افزایش دوز، بهصورت متناسب بالا رفته است.
نیمهعمر سرمی آبیتوزومب نیز به دوز وابسته است؛ بهطوریکه در دوز ۳۵ میلیگرم، نیمهعمر حدود ۱۹٫۳ ساعت و در دوز ۱۵۰۰ میلیگرم به ۲۴۶٫۱ ساعت میرسد. پاکسازی دارو از حدود دوز ۲۵۰ میلیگرم به حالت پایدار نزدیک شده است؛ موضوعی که ممکن است نشاندهنده اشباعپذیری فرایند حذف با سینتیک مرتبه اول باشد.
حجم توزیع آبیتوزومب در همه دوزها تقریباً ثابت و بین ۴٫۱ تا ۵٫۹ لیتر بوده است. این یافته نشان میدهد که دارو توزیع بافتی محدودی دارد. در ۱۹ درصد بیماران، پادتنهای ضد آبیتوزومب مشاهده شد؛ با این حال، پژوهشگران معتقدند تشکیل این پادتنها تأثیر قابلتوجهی بر نمایه فارماکوکینتیکی دارو نداشته است.
جامعه و فرهنگ
در سال ۲۰۱۴، مرک کیجیآی شرکت سیگما-آلدریچ را با مبلغی حدود ۱۷ میلیارد دلار خریداری کرد. پیش از این خرید، سیگما-آلدریچ عمدتاً مواد آزمایشگاهی و پژوهشی تولید میکرد. در جریان این معامله، مرک کیجیآی برای هر سهم ۱۴۰ دلار پرداخت کرد؛ قیمتی که حدود ۳۷ درصد بالاتر از ارزش بازار سهام در آن زمان بود.
مرک کیجیآی این خرید را فرصتی برای گسترش پلتفرم کشف داروهای نوآورانه دانست. در گزارش سالانه ۲۰۱۵، این شرکت اعلام کرد که خرید سیگما-آلدریچ ممکن است در سال مالی ۲۰۱۶ اثر منفی بر سود و درآمد خالص داشته باشد؛ اما در عین حال تأکید کرد که هیچ ریسکی بقای شرکت را تهدید نمیکند. با وجود اثر منفی بر سود و درآمد خالص، مرک کیجیآی در سهماهه دوم سال ۲۰۱۶ رشد ۱۸٫۲ درصدی فروش خالص را تجربه کرد. همچنین EBITDA بدون موارد استثنایی ۲۸٫۸ درصد و حاشیه EBITDA نیز ۳۰٫۴ درصد افزایش یافت.
ثبت اختراع
در ۱۴ دسامبر ۲۰۰۹، مرک کیجیآی درخواست ثبت اختراعی ارائه کرد و در آن از آبیتوزومب بهعنوان ابزار نوآورانهای برای درمان و تشخیص بیماران مبتلا به آنژیوژنز ناشی از تومور یا سایر اختلالات مرتبط با رگزایی نام برد. انتظار میرفت این درمان بیماران را هدف قرار دهد که تغییراتی در بیان ژنهای مرتبط با تکثیر سلولی و رگزایی دارند.
پژوهشهای بالینی
کارآزمایی تصادفیشده فاز I/II موسوم به POSEIDON
این کارآزمایی چندفازی با هدف ارزیابی بیشتر ایمنی و تحملپذیری آبیتوزومب در ترکیب با سیتوکسیمب و ایرینوتکان طراحی شد. بخش فاز I بر بررسی ایمنی این ترکیب تمرکز داشت.
سیتوکسیمب یک آنتیبادی مونوکلونال است که گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی یا EGFR را هدف میگیرد. ایرینوتکان نیز مهارکننده توپوایزومراز I است. این دو دارو میتوانند بهعنوان بخشی از درمان استاندارد سرطان کولورکتال استفاده شوند.
در بخش فاز II، اثرگذاری ترکیب آبیتوزومب، سیتوکسیمب و ایرینوتکان با ترکیب سیتوکسیمب و ایرینوتکان در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک با نوع وحشی KRAS در اگزون ۲ مقایسه شد. بیمارانی وارد این مطالعه شدند که پیشتر به درمان با اکسالیپلاتین پاسخ مناسبی نگرفته بودند.
مطالعه فاز I نشان داد که دوزهای آبیتوزومب تا ۱۰۰۰ میلیگرم در کنار سیتوکسیمب و ایرینوتکان بهخوبی تحمل میشود. اما در فاز II، نقطه پایانی اصلی یعنی بقای بدون پیشرفت بیماری محقق نشد. با این حال، بقای کلی در بیمارانی که آبیتوزومب دریافت کرده بودند، نسبت به درمان استاندارد بهتر بود. پژوهشگران احتمال دادند این نتیجه ممکن است به افزایش بیان اینتگرین αvβ6 در تومورها مرتبط باشد.
کارآزمایی تصادفیشده فاز II موسوم به PERSEUS
بر پایه نتایج مثبت فاز I، یک کارآزمایی بالینی فاز II دیگر برای بررسی توانایی آبیتوزومب در افزایش بقای بدون پیشرفت بیماری در سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اختهسازی انجام شد. در این مطالعه، آبیتوزومب هر سه هفته یکبار همراه با درمان آنتاگونیست یا آگونیست هورمون لوتئینهکننده به بیمارانی داده شد که ضایعات استخوانی تأییدشده در سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اختهسازی داشتند.
در این کارآزمایی، پژوهشگران بهبود کلی در وضعیت سرطان پروستات مشاهده نکردند؛ اما در ارتباط با ضایعات استخوانی، پاسخهای جزئی دیده شد. با وجود این، برای تعیین اثربخشی واقعی آبیتوزومب در درمان ضایعات استخوانی ناشی از سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اختهسازی، مطالعات بیشتری لازم است.
جمعبندی
آبیتوزومب نمونهای از داروهای هدفمند در حوزه سرطان است که با تمرکز بر CD51 و مسیرهای مرتبط با اینتگرینها طراحی شده است. اگرچه دادههای اولیه از تحملپذیری مناسب دارو خبر میدهند، اما اثربخشی بالینی آن هنوز نیازمند شواهد قویتر و کارآزماییهای گستردهتر است.
نکته کلیدی: آبیتوزومب در برخی مطالعات نشانههایی از بهبود بقای کلی یا پاسخ در ضایعات استخوانی نشان داده، اما هنوز بهعنوان درمان قطعی تثبیت نشده است.