سلولهای نوراپیتلیال
سلولهای نوراپیتلیال، یا سلولهای نوراکتودرمی، دیواره لوله عصبی بسته را در مراحل اولیه توسعه جنینی تشکیل میدهند. این سلولها ضخامت دیواره لوله را امتداد مییابند و با سطح پیا و سطح بطنی یا لومینال لوله ارتباط برقرار میکنند. در لومینال لوله، سلولها از طریق کمپلکسهای اتصالی به هم متصل شده و یک لایه شبهچندلایهای از اپیتلیوم به نام نوراپیتلیوم تشکیل میدهند.
سلولهای نوراپیتلیال سلولهای بنیادی سیستم عصبی مرکزی هستند و سلولهای پیشزاده میانی به نام سلولهای رادیال گلیال را تولید میکنند که در فرآیند نوروژنز به سلولهای عصبی و گلیایی تمایز مییابند.
توسعه عصبی جنینی
توسعه مغز
در هفته سوم رشد جنینی، مغز در جنین اولیه با فرآیندی به نام مورفوژنز شروع به توسعه میکند. سلولهای نوراپیتلیال اکتودرم با سرعت زیاد تکثیر شده و تا شکل صفحه عصبی تا شده و در هفته چهارم داخل میروی و لوله عصبی را تشکیل میدهد. تشکیل لوله عصبی، سلولهای نوراپیتلیال را قطبی میکند: سمت آپیکال سلول به سمت داخل (که بعداً منطقه بطنی میشود) و سمت بازال به سمت بیرون (که با سطح پیا یا سطح خارجی مغز در حال توسعه تماس دارد) قرار میگیرد. به عنوان بخشی از این قطبیشدن، سلولهای نوراپیتلیال پروتئین پرومینین-۱ در غشای پلاسمای آپیکال و همچنین اتصالات تنگ را بیان میکنند تا قطبیشدن سلول حفظ شود. اینتیگرین آلفا ۶ سلولهای نوراپیتلیال را به لامینای بازال میچسباند. لوله عصبی ابتدا به صورت یک لایه از سلولهای اپیتلیال شبهچندلایهای شروع میشود، اما تکثیر سریع سلولهای نوراپیتلیال لایههای اضافی ایجاد کرده و در نهایت سه منطقه متمایز رشد میسازد. با تشکیل این لایههای اضافی، قطبیشدن آپیکال-بازال باید کاهش یابد. تکثیر بیشتر سلولها در این مناطق منجر به شکلگیری سه ناحیه متمایز مغز: پیشمغز، مغز میانی و پسمغز میشود. لوله عصبی همچنین منشأ نخاعشکمی است.
تکثیر سلولهای نوراپیتلیال
سلولهای نوراپیتلیال یک کلاس سلول بنیادی هستند و توانایی خودتجدید دارند. در طول تشکیل لوله عصبی، سلولهای نوراپیتلیال از تقسیمهای متقارن تولیدی میگذرانند که دو سلول نوراپیتلیال جدید تولید میکنند. در مرحله بعدی توسعه مغز، سلولهای نوراپیتلیال شروع به خودتجدید و تولید سلولهای پیشزاده غیربنصادی، مانند سلولهای رادیال گلیال، از طریق تقسیم نامتقارن میکنند. بیان ژن Tis21، یک ژن ضدتکثیری، باعث میشود سلول نوراپیتلیال از تقسیم تولیدی به تقسیم نورونی تغییر کند. بسیاری از سلولهای نوراپیتلیال نیز به سلولهای رادیال گلیال تقسیم میشوند؛ سلولی مشابه اما با سرنوشت محدودتر. به عنوان سلولی با سرنوشت محدودتر، سلول رادیال گلیال یا سلولهای نورونی پستقسیمی، سلولهای پیشزاده میانی یا آستروسیتها در گلیوژنز تولید میکند.
در طول تقسیم سلول نوراپیتلیال، مهاجرت بینفازی هستهای امکان تقسیم بدون محدودیت را با حفظ بستهبندی متراکم فراهم میکند. در فاز G1، هسته سلول به سمت سمت بازال سلول مهاجرت کرده و در فاز S باقی میماند و برای فاز G2 به سمت سمت آپیکال مهاجرت میکند. این مهاجرت به کمک میکروتوبولها و فیلامنتهای اکتین انجام میشود.
گذار به سلولهای رادیال گلیال
سلولهای نوراپیتلیال در اوایل جنینی به سلولهای پیشزاده رادیال گلیال تبدیل میشوند. برای این تغییر، سلولهای نوراپیتلیال با توقف بیان اکلودین، یک پروتئین اتصال تنگ، ویژگیهای اپیتلیالی خود را کاهش میدهند. از دست دادن اکلودین باعث از دست دادن درزهای اتصال تنگ قبلی میشود که برای تولید نوروبلاستها لازم است. پروتئین اتصال تنگ دیگر، PARD3، در سمت آپیکال سلول باقی میماند و با ان-کادرین هممحل میشود و صورت آپیکال سلول نوراپیتلیال را سالم نگه میدارد. در غیاب اکلودین، برخی قطبیشدن نیز از دست میرود و سلول نوراپیتلیال به سلول رادیال گلیال تبدیل میشود.
نوروژنز در بزرگسالان
پیدایش سلولهای نوراپیتلیال در CNS بزرگسالان
در CNS بزرگسالان، سلولهای نوراپیتلیال در چندین ناحیه مختلف مغز ظاهر میشوند: منطقه زیربطنی (SVZ)، کره بویایی و زوج دندانهای هیپوکامپ. این سلولها در هیچیک از سیستم عصبی محیطی دیده نمیشوند. اغلب به عنوان سلولهای بنیادی عصبی طبقهبندی میشوند، سلولهای نوراپیتلیال تنها چند تنوع از سلولهای عصبی تولید میکنند و بنابراین چندتوان هستند - تمایز مشخصی با سلولهای بنیادی همهتوانی یافتشده در توسعه جنینی. سلولهای نوراپیتلیال از میتوز میگذرانند و سلولهای نوراپیتلیال بیشتر، سلولهای رادیال گلیال یا سلولهای پیشزاده را تولید میکنند که دو مورد آخر به سلولهای عصبی یا گلیایی تمایز مییابند. سلولهای نوراپیتلیال دو فرم مختلف میتوز را انجام میدهند: تقسیم نامتقارن تمایزدهنده و تقسیم متقارن پربازده. تقسیم نامتقارن منجر به دو نوع مختلف سلولهای دختر (یعنی یک سلول نوراپیتلیال به یک سلول رادیال گلیال و یک سلول نوراپیتلیال دیگر تقسیم میشود) میشود، در حالی که نسخه متقارن سلولهای دختر یکسان تولید میکند. این اثر با جهتگیری مخروط تقسیم، که در ناحیه خلفی یا جلویی سلول میتوزی قرار دارد (نه در مرکز که در تقسیم متقارن یافت میشود)، ایجاد میشود.
سلولهای پیشزاده و رادیال گلیال به عوامل تغذیهای اکستراسلواری - مانند عامل تغذیهای سیلیاری (CNTF)، سیتوکاینها یا نوروژولین ۱ (NRG1) - پاسخ میدهند که میتوانند تعیین کنند که آیا سلولها به سلولهای عصبی یا گلیایی تمایز خواهند یافت. در کل، نوروژنز توسط بسیاری از مسیرهای تنظیمی متنوع در CNS و همچنین عوامل دیگر، از ژنها تا محرکهای خارجی مانند رفتار فرد، تنظیم میشود. شبکه بزرگ و متصل پاسخهای تنظیمی، پاسخهای ارائهشده توسط سلولهای عصبی جدید را دقیقتر میکند.
نوروژنز در ترمیم عصبی
نوروژنز در مغز بزرگسالان اغلب با بیماریهایی که CNS را تخریب میکنند، مانند بیماری هانتینگتون، آلزایمر و پارکینسون، مرتبط است. اگرچه نوروژنز در هیپوکامپ بیماران مبتلا به این بیماریها بالا میرود، اما آیا اثرات آن ترمیمی است یا قطعینشده، هنوز مشخص نیست. افراد مبتلا به این بیماریها همچنین اغلب توانایی بویایی کاهشیافته و فعالیت شناختی کمتر در هیپوکامپ را نشان میدهند، مناطق خاصی که نوروژنز در آنها اتفاق میافتد. ژنهای مرتبط با این بیماریها مانند آلفا-سینوکلئین، پرسنیلین ۱، MAPT (پروتئین تاو مرتبط با میکروتوبول) و هانتینگتین نیز اغلب با انعطافپذیری مغز و تغییرات آن مرتبط هستند. انعطافپذیری عصبی با نوروژنز به شکلی مکمل مرتبط است. سلولهای عصبی جدید تولیدشده توسط سلولهای نوراپیتلیال، پیشزادهها و سلولهای رادیال گلیال除非 بتوانند با ایجاد ارتباط با همسایگان جدید در سیستم یکپارچه شوند، زنده نخواهند ماند. این موضوع همچنین منجر به بسیاری از مفاهیم بحثبرانگیز، مانند درمان نوروژنیک شامل پیوند سلولهای پیشزاده محلی به منطقه آسیبدیده میشود.
بیماریهای مرتبط
تومور دیسمبریوپلاستیک نوراپیتلیال (DNT)
تومور دیسمبریوپلاستیک نوراپیتلیال یک تومور نادر و خوشخیم است که کودکان و نوجوانان زیر بیست سال年龄 را درگیر میکند. تومور در بافت پوششدهنده مغز و نخاعشکمی رخ میدهد. علائم تومور بستگی به محل آن دارد، اما بیشتر کودکان تشنجی را تجربه میکنند که با دارو کنترل نمیشود. DNT معمولاً از طریق جراحی تهاجمی درمان میشود و بیماران معمولاً قادر به بهبود کامل هستند، با اثرات بلندمدت کم یا هیچ.
کیستهای نوراپیتلیال
کیستهای نوراپیتلیال، که به نام کیستهای کلوئید نیز شناخته میشوند، در افراد بین سنین ۲۰ تا ۵۰ سال توسعه مییابند و در افراد زیر بیست سال relatively نادر است. این کیستها تومورهای خوشخیمی هستند که معمولاً در سهسوم قدامی بطنه ظاهر میشوند. کیستها در اپیتلیوم تشکیل میشوند و بیماران خود را در معرض هیدروسفالی مسدودکننده، فشار داخل جمجمهای افزایشیافته و به ندرت خونریزی داخل کیست قرار میدهند. این موضوع ناشی از بزرگ شدن کیستها با تحریک اپیتلیوم برای ترشح مایع مخاطی بیشتر است. کیستها معمولاً به صورت اتفاقی یا اگر بیماران علائم هیدروسفالی را نشان دهند، کشف میشوند. کیستهای بزرگتر عمل جراحی میشوند در حالی که کیستهای کوچکتری که مسدودکننده نیستند میتوانند بدون مداخله باقی بمانند.
تومورهای اولیگوندروگلیال
تومورهای اولیگوندروگلیال در سلولهای گلیایی، که مسئول حمایت و محافظت سلولهای عصبی در مغز هستند، ظاهر میشوند. تومور بر اولیگوندروسیتها توسعه مییابد و معمولاً در مغز در اطراف لوبهای پیشانی یا تمپورال یافت میشود. تومورها میتوانند یا به آرامی و به شکل تمایزیافته خوب رشد کرده و تأخیر در شروع علائم ایجاد کنند، یا به سرعت به شکل یک اولیگوندروگلیوما آناپلاستیک رشد کنند. علائم این نوع تومور شامل سردرد و مشکلات بینایی است. علاوه بر این، مسدود شدن بطنیها میتواند باعث تجمع مایع مغز-نخاعی و تورم اطراف تومور شود. محل تومور نیز ممکن است بر علائم تأثیر بگذارد زیرا تومورهای لوب پیشانی میتوانند تغییرات تدریجی خلقی یا شخصیت را ایجاد کنند در حالی که تومورهای لوب تمپورال مشکلات هماهنگی و گفتار را به دنبال دارند.
تحقیقات جاری
شیمراهای عصبی
پژوهشگران توانستهاند با ترکیب نورونهای توسعهیافته از سلولهای بنیادی جنینی با سلولهای گلیایی که نیز از سلولهای بنیادی جنینی مشتق شدهاند، شیمراهای عصبی ایجاد کنند. این شیمراهای عصبی به پژوهشگران راهی جامع برای مطالعه مکانیسمهای مولکولی پشت ترمیم و بازسازی از طریق سلولهای پیشزاده نوراپیتلیال میدهند و امیدواریم نور بر امکان ترمیم سیستم عصبی در محیط بالینی بتابانند. در تلاش برای شناسایی ویژگیهای کلیدی که سلولهای نوراپیتلیال را از سلولهای پیشزاده آنها متمایز میکند، پژوهشگران یک فیلامانت میانی را شناسایی کردند که توسط ۹۸٪ سلولهای نوراپیتلیال لوله عصبی بیان میشد، اما هیچکدام از سلولهای پیشزاده آنها. پس از این کشف، مشخص شد که هر سه نوع سلول در سیستم عصبی از یک جمعیت یکنواخت سلولهای بنیادی ناشی شدهاند. برای امکانپذیر کردن ترمیم عصبی بالینی، پژوهشگران نیاز به مشخصکردن تعیین منطقهای سلولهای بنیادی در طول توسعه مغز داشتند تا بفهمند چه عواملی یک پیشزاده را به این یا آن نوع متعهد میکند. اگرچه عوامل دقیقی که منجر به تمایز میشوند ناشناخته است، پژوهشگران از شیمراهای عصبی انسان-موش برای بررسی توسعه نورونها و سلولهای گلیایی انسانی در یک مدل حیوانی استفاده کردهاند. این شیمراهای عصبی به پژوهشگران اجازه داده است تا بیماریهای عصبی را در یک مدل حیوانی که تغییرات تروماتیک و واکنشی قابل کنترل هستند، بررسی کنند. در نهایت، پژوهشگران امیدوارند بتوانند از اطلاعات حاصل از این آزمایشهای شیمرا عصبی برای ترمیم مناطق مغز تحت تأثیر اختلالات CNS استفاده کنند. مشکل تحویل، با این حال، هنوز حل نشده است زیرا شیمراهای عصبی نشان دادهشدهاند که در سراسر بطنیها جریان مییابند و در همه بخشهای CNS یکپارچه میشوند. با یافتن نشانههای محیطی تمایز، پیوند سلولهای پیشزاده نوراپیتلیال میتواند در درمان بسیاری از بیماریها از جمله اماس، بیماری هانتینگتون و پارکینسون استفاده شود. کاوش بیشتر سلولهای شیمرا مغز و مغزهای شیمرا شواهدی برای دستکاری ژنهای صحیح و افزایش کارایی ترمیم پیوند عصبی فراهم خواهد کرد.
افسردگی
تحقیقات درباره افسردگی نشان میدهد که یکی از عوامل اصلی ایجاد افسردگی، استرس، نیز بر نوروژنز تأثیر میگذارد. این ارتباط محققان را به فرضیهای رساند که افسردگی میتواند نتیجه تغییر سطوح نوروژنز در مغز بزرگسالان، به ویژه در زوج دندانهای هیپوکامپ، باشد. مطالعات نشان میدهند که استرس با افزایش گلوکوکورتیکوئیدها و کاهش نوروترنسمیترها مانند سروتونین بر نوروژنز تأثیر میگذارد. این اثرات با ایجاد استرس در حیوانات آزمایشگاهی بیشتر تأیید شد که منجر به کاهش سطوح نوروژنز شد. علاوه بر این، درمانهای مدرن که افسردگی را درمان میکنند، نوروژنز را نیز ترویج میدهند. تحقیقات جاری در حال بررسی بیشتر این ارتباط و تعریف مکانیسمی است که از طریق آن اتفاق میافتد. این موضوع میتواند به درک بهتر توسعه افسردگی و روشهای درمانی آینده منجر شود.
همچنین ببینید
- فهرست انواع سلولهای انسانی مشتقشده از لایههای جرثومه
منابع
پیوندهای بیرونی
دستهبندیها: علوم عصبی توسعهیی، سلولهای بنیادی